密西西比河發源地在明尼蘇達州北部的阿塔斯卡湖附近，向南流入墨西哥灣，全長3950公里。干流上游發育在古巖面上，冰蝕強烈，土壤十分稀薄，河岸常露出堅硬的巖石，景色優美。明尼蘇達州有數萬個分散的湖泊。與天然水庫一樣，這些湖泊在調節密西西比河的供水方面發揮著重要作用。密蘇里河是最具代表性的河流之一。
密蘇里河主流發源地在美國西北部落基山脈黃石公園附近。另一條支流發源地在加拿大和美國的邊境地區。該河水量小，含沙量大，年水位變化大。密蘇里河的年平均流量約為2000立方米每秒。大雨過后，渾水像泥石流一樣流入密西西比河。即使在密蘇里河口以下100公里，渾濁的密蘇里河也能與清澈的密西西比河區別開來。對于生活在密蘇里河岸的人們來說，這條河既不能喝也不能耕種，這對當地的農業灌溉和航運有一定的影響。
密西西比河上游還包括密西西比河最大支流密蘇里河口以上的干流。它先流經落基山脈，河流將山脈分開，水系復雜，支流如辮子，形成許多美麗的峽谷。它流經大瀑布城附近的一個地段。在短短16公里的過程中，落差為187米，形成了著名的圣安東尼瀑布。
密西西比河中游相對較短，一般從密蘇里河與密西西比河交匯處到俄亥俄河河口，全長320公里。主要包括兩岸匯入chipova河、威斯康星河、得梅因河、伊利諾伊河、密蘇里河、俄亥俄河全長1373公里。圣路易斯北段河床坡度大，急流險灘多；圣路易斯近南段河床坡度減小，河谷變寬。在吉拉德角下，河流彎曲度明顯增加，河谷開闊，俄亥俄河口河寬達2.4km。密蘇里州和伊利諾伊州部分地區常年溫暖多雨，農作物生長良好，水流穩定，航道深寬，航運價值大，年貨運量大，交通十分繁忙。它是美國相對發達的平原地區。有許多重要的經濟中心和交通樞紐，如圣路易斯和印第安納波利斯，它們被稱為“西部門戶”，位于密西西比河的中部。
密西西比河下游是一個曲折蜿蜒、泥沙淤積的典型河流；河道在泛濫平原上形成了眾多彎道，留下了許多曲流遺跡、弓形湖、牛軛湖和沼澤回水。密西西比河下游距俄亥俄河口至密西西比三角洲河口1570公里。主要支流有白河、阿肯色河、紅河等，下游河道較為平坦，彎度不大。沿著河口，山谷逐漸變寬，寬度可達100多公里。大部分谷底已被淹沒，有許多老河床和彎道。這里肥沃的土壤現在被高度利用，是美國最大的玉米來源。下游是孟菲斯最大的港口城市。美國一個大型農牧產品集散地，尤以生產棉花、棉籽油和硬木而聞名。形成了農機制造、汽車組裝、制藥、木材及農產品加工基地。
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